Muzeja vēsture ataino notikumus kopš 1845.gada, kad Rīgas baltvācu inteliģences pārstāvji nodibināja Dabaspētnieku biedrību (RDPB) ar muzeju un bibliotēku. Biedrībā apvienojās Baltijas dabas entuziasti (B.A.Gimmertāls, F.Būze, A.E.Merkels u.c.), kuri par galveno uzdevumu izvirzīja vietējās dabas pētīšanu, kolekciju veidošanu un dabaszinātņu popularizēšanu sabiedrībā. Pirmās pašu dibinātāju dāvinātās kolekcijas bija pamats jaunizveidotā muzeja krājumam.

Rīgas Dabaspētnieku biedrības muzejā tika apkopotas un apstrādātas tai laikā vispilnīgākās Baltijas dzīvnieku, augu un minerālu kolekcijas, kā arī daudzpusīgs svešzemju dabas materiāls.

Taču Rīgā jau kopš 1773.g. darbojās Himzela muzejs (viens no pirmajiem publiskajiem muzejiem Eiropā), ko Rīgas rāte bija saņēmusi kā dāvinājumu no ārstu un farmaceitu Himzelu dzimtas.

1858. gadā RDPB telpās Šķūņu ielā 11 tika izstādītas Himzelu unikālās dabaszinātniskās kolekcijas, bet 1860. gadā tās nodeva glabāšanā (deponēja) biedrības muzejam.

Šķūņu ielas namā mājvietu atrada arī Vēstures un senatnes pētnieku biedrības kolekcijas, kopā izveidojot Rīgas muzeju. 1890.gadā Rīgas muzejs ieguva jaunas telpas Doma ansamblī un izveidojās Doma muzeja Dabaszinātniskā nodaļa. 

Biedrības darbā iesaistījās aizvien vairāk profesionāļu un interesentu, paplašinājās pētījumu loks un attīstījās jauni darba virzieni. Īpašu ievērību guva dabas aizsardzība, un 1912. gadā pēc biedrības vadītāja profesora K.R.Kupfera iniciatīvas tika nodibināta mūsu pirmā aizsargājamā dabas teritorija – Moricsalas dabas rezervāts.

1939. gadā RDPB likvidēja, bet tās īpašumu sadalīja: ārzemju dabas kolekcijas, baltvāciem repatriējoties, bija paredzēts izvest, bet Baltijā vāktos eksponātus – atstāt Rīgā, taču izdevās paturēt arī daļu svešzemju eksponātu. Vairākas kolekcijas, kā arī bagātīgā bibliotēka nonāca Latvijas Universitātē un tagad atrodas LU Bioloģijas fakultātē. 

Likvidētās biedrības muzeju 1940. gadā nodeva Rīgas pilsētas valdei un nosauca par Rīgas pilsētas Dabas muzeju. 

1951.gada janvārī šo muzeju pārvietoja uz Izglītības ministrijas Skolu muzeja telpām K.Barona ielā 4, namā, kas celts 1881.-1882.g. pēc arhitekta J.F.Baumaņa projekta kā īres nams. 

Skolu muzejā bija interesantas dabas ekspozīcijas, mācību vielas apguvei lieliski noderēja zooloģijas, ģeoloģijas u.c. kolekcijas, kā arī plašs mācību līdzekļu klāsts.

Apvienojot abu muzeju dabaszinātniskos fondus, izveidoja Latvijas PSR Dabas muzeju. Tā struktūra atbilstoši dabaszinātņu nozarēm jeb esošo kolekciju tematikai visumā saglabāja RDPB muzeja vēsturisko struktūru: ģeoloģijas nodaļa ar paleontoloģisko fondu, botānikas, zooloģijas un entomoloģijas nodaļas. No jauna tika nodibināta antropoloģijas nodaļa, kas popularizēja Darvina mācību no marksiskās ideoloģijas viedokļa un tikai daudz vēlāk ieguva plašāku zinātnisku ievirzi, pētot latviešu etnoģenēzi.

1968.gadā muzeja fondu būtiski papildināja Vissavienības Jūras ģeoloģijas un ģeofizikas institūta un LPSR Ģeoloģijas pārvaldes reģionālā ģeoloģijas muzeja kolekcijas.

1972.gadā Latvijas PSR Dabas muzejs piedalījās Starptautiskās muzeju padomes (ICOM) toreizējās PSRS nodaļas dibināšanā, muzeja direktors darbojās šīs nodaļas birojā.

Ar dabas aizsardzības nodaļas un ekspozīcijas izveidošanu 1976.gadā sākas jauns virziens, kas attīstījies par daudzpusīgu vides izglītības darbu. 

Muzejs glabā daudzveidīgas Latvijas un pasaules dabas priekšmetu kolekcijas 183 000 krājuma vienību apjomā.

Muzeja struktūru veido 6 ekspozīciju nodaļas, kā arī krājuma nodaļa, izstāžu un informācijas nodaļa, taksidermijas laboratorija, bibliotēka un fotolaboratorija. 2001.gadā muzejā izveidots iekšējais datoru tīkls ar 32 darbstacijām.

Plašas vides izglītības pasākumu programmas īstenošanai muzejs vāc jaunas un papildina esošās Latvijas un pasaules dabas kolekcijas, māca saudzīgu attieksmi pret dabu un saprātīgu tās bagātību izmantošanu.